Φαρμακευτική Θεραπεία

Από του Στόματος Χορηγούμενα Φάρμακα

Αναστολείς της PDE-5
– Levitra
– Σιλντεναφίλη
– Ταδαλαφίλη

Αγωνιστές της ντοπαμίνης
– Απομορφίνη

α-αναστολείς
– Φαιντολαμίνη
– υοχιμβίνη
– τραζοδόνη

PDE

Οι φωσφοδιεστεράσες (PDE) είναι ένζυμα που ρυθμίζουν την ενδοκυττάρια συγκέντρωση κυκλικών νουκλεοτιδίων όπως το cAMP και cGMP. Υπάρχουν 11 γνωστές PDE που βρίσκονται σε διάφορους ιστούς και με διαφορετική δράση. Η PDE-5 βρίσκεται στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, στα αιμοπετάλια και στον λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών.

PDE τύπος Κύριος ιστός που εντοπίζεται Πιθανό αποτέλεσμα αναστολής
PDE-1 Εγκέφαλος, καρδιά, αγγειακές λείες μυϊκές ίνες Αγγειοδιαστολή, ταχυκαρδία
PDE-2 Καρδιά, σηραγγώδη σώματα, συκώτι, αγγειακές λείες μυϊκές ίνες Άγνωστο
PDE-3 Φλοιός επινεφριδίων, εγκέφαλος, σηραγγώδη σώματα Θετική ινότροπη δράση, αγγειοδιαστολή, συγκόλληση αιμοπεταλίων
PDE-4 Πνεύμονες, μαστοκύτταρα, αγγειακές λείες μυϊκές ίνες, σηραγγώδη σώματα Βρογχοδιαστολή, αγγειοδιαστολή, αντιφλεγμονώδης δράση
PDE-5 Σηραγγώδη σώματα, αγγειακές λείες μυϊκές ίνες, αιμοπετάλια Αγγειοδιαστολή, στύση
PDE-6 Αμφιβληστροειδής χιτώνας Διαταραχές όρασης
PDE-7 Σκελετικοί μύες, Τ-λεμφοκύτταρα Άγνωστο
PDE-8 Μη επαρκώς χαρακτηρισμένη εντόπιση Άγνωστο
PDE-9 Ευρεία έκφραση, μη επαρκώς χαρακτηρισμένη Άγνωστο
PDE-10 Εγκέφαλος, όρχεις Άγνωστο
PDE-11 Νεφρά, όρχεις, προστάτης, σκελετικοί μύες, συκώτι, καρδιά Άγνωστο

 

Η …σεξουαλική χημεία

image005Κατά τη σεξουαλική διέγερση το NANC εκκρίνει ένα νευροδιαβιβαστή, το NO (μονοξείδιο του αζώτου).

Το NO ενεργοποιεί το ένζυμο GC (γουανυλική κυκλάση).

Η GC ενεργοποιεί την GTP (τριφωσφορική γουανοσίνη) και σχηματίζεται η cGMP (κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη).

Η cGMP προκαλεί ελάττωση των ενδοκυττάριων ιόντων Ca++

To ελαττωμένο ενδοκυττάριο Ca++ προκαλεί χάλαση της λείας μυϊκής ίνας.

Η χάλαση της λείας μυϊκής ίνας οδηγεί σε διόγκωση του στυτικού ιστού του πέους.

To cGMP αποδομείται από ένα ένζυμο που ονομάζεται φωσφοδιεστεράση τύπου 5 (PDE-5).

H αναστολή της PDE-5 προκαλεί αναστολή ή καθυστέρηση της αποδόμησης του cGMP και έτσι βοηθά στην διατήρηση ή βελτίωση της στύσης.

Η οδός της cΑMP

image006Οι βιοχημικοί ρυθμιστές PGE προσταγλανδίνη Ε) και VIP (αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο ) ενεργοποιούν το ένζυμο αδενυλική κυκλάση.
Η αδενυλική κυκλάση μετατρέπει το ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη) σε cAMP (κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη) .
Όπως και η cGMP έτσι και τα αυξημένα επίπεδα της cAMP προκαλούν έξοδο των ιόντων Ca++ από τα λεία μυϊκά κύτταρα με αποτέλεσμα τη χάλαση του μυός και τη στύση του πέους.


Αναστολείς της PDE-5

Levitra (βαρντεναφίλη) Σιλντεναφίλη Ταδαλαφίλη Απομορφίνη
Τρόπος δράσης Αναστολέας PDE5 Αναστολέας PDE5 Αναστολέας PDE5 Αγωνιστής της ντοπαμίνης
Έναρξη δράσης Rigiscan 25min 27min 45min 18-19min
Ημιζωή 4-5 h 3-5 h 17,5 h 3h
Χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) 40min* 70min* 120min 40-60min
Εκλεκτικότητα PDE-5 PDE-5, PDE-6 PDE-5, PDE-11 Υποδοχείς D2, 3,4
Αποτελεσματικότητα εκτιμούμενη από την GAQ (%) 85% (28%) 82% (24%) 85% (55%) 46% (26%)
Αποτελεσματικότητα στο διαβήτη 72% 56% 64% Δεν έχει μελετηθεί
Αποτελεσματικότητα στην προστατεκτομή 71% 43% Μη γνωστό Μη γνωστό
Αλληλεπίδραση με τροφή Χαμηλά λιπαρά-ΟΧΙ
Υψηλά λιπαρά-ΝΑΙ
Χαμηλά λιπαρά – ;
Υψηλά λιπαρά-ΝΑΙ
ΟΧΙ ΟΧΙ
Αλληλεπίδραση με αλκοόλ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ Πιθανή αύξηση στην υπόταση

ΣΙΛΝΤΕΝΑΦΙΛΗ (Viagra®)

Ελεγκτικότητα και Ειδικότητα

Η σιλντεναφίλη έχει εκλεκτική συγγένεια με την PDE-5.

Το ανασταλτικό αποτέλεσμα της σιλντεναφίλης είναι πιο ισχυρό στην PDE-5 από ότι σε άλλες PDE.

  • >10 φορές σε σχέση με την PDE-6.
  • >80 φορές σε σχέση με την PDE-1.
  • >700 φορές σε σχέση με τις PDE – 2,3,4,7,8,9,10 και 11
    Λόγω του ότι αναστέλλει την PDE-6 (που βρίσκεται στον αμφιβληστροειδή χιτώνα) προκαλεί διαταραχές στην όραση σε κάποιους ασθενείς.

Αποτελεσματικότητα

Η σιλντεναφίλη έχει μελετηθεί σε πάνω από 3000 ασθενείς από 18-87 ετών με ΣτΔ.

Προκαλεί σημαντική βελτίωση στην ικανότητα επίτευξης και διατήρησης στύσης (70% των ασθενών αναφέρουν βελτίωση σε σύγκριση με 10-30% αυτών που έλαβαν placebo).

Τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν ότι οι στύσεις τους βελτιώθηκαν με τη θεραπεία (ερώτηση GAQ) ήταν:

  • Γενικός πληθυσμός 82% (δόση των 100mg) έναντι 25% του placebo
  • Διαβητικοί 56%
  • Ασθενείς που υποβοήθησαν σε ριζική προστατεκτομή: 43

Ασφάλεια και ανοχή

Η σιλντεναφίλη είναι γενικά καλά ανεκτή και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες και παροδικές.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, εξάψεις και δυσπεψία.

Δοσολογία

  • Διατίθεται σε δισκία των 25, 50 και 100mg.
  • H συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50mg και λαμβάνεται 1 ώρα πριν τη σεξουαλική δραστηριότητα.
  • Η μέγιστη ημερήσια συχνότητα λήψης είναι μία φορά την ημέρα.

ΤΑΔΑΛΑΦΙΛΗ (Cialis®)

  • Η ταδαλαφίλη έχει εκλεκτική συγγένεια με την PDE-5. (Δεν αναστέλλει την PDE-6 με αποτέλεσμα να μην δημιουργεί οπτικές διαταραχές στους ασθενείς όπως η σιλντεναφίλη. Αναστέλλει την PDE-11 της οποίας η δράση προς το παρόν είναι άγνωστη.)
  • Φαίνεται να προκαλεί σημαντική βελτίωση στην ποιότητα των στύσεων σε σύγκριση με placebo (έως και 81% των ασθενών αναφέρουν βελτίωση).
  • Αναφέρεται ότι έχει γρήγορη έναρξη δράσης (15min) και παρατεταμένη διάρκεια δράσης (24 ώρες).
  • Φαίνεται να είναι γενικά καλά ανεκτή και οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, δυσπεψία και πόνος στη πλάτη.
  • Διατίθεται σε δισκία των 10 και 20mg.
  • H συνιστώμενη αρχική δόση είναι 10mg. Δεν συστήνεται χορήγηση σε καθημερινή βάση λόγω της παρατεταμένης διάρκειας δράσης.

Κύριοι προβληματισμοί στη χορήγηση των PDE-5 αναστολέων

  • Ασφάλεια
  • Αποτελεσματικότητα

Ανάλυση περιστατικών με απουσία ανταπόκρισης στη σιλδεναφίλη

Σωστή χορήγηση της σιλδεναφίλης ( 44% )

Λανθασμένος τρόπος χορήγησης / λήψης της σιλδεναφίλης (56%)

Αίτια μη σωστής λήψης της σιλδεναφίλης

  • Δεν χορηγήθηκε η μέγιστη συνιστώμενη δόση (44%)
  • Λήψη σιλδεναφίλης μετά από πλήρες γεύμα (32%)
  • Λήψη σιλδεναφίλης αμέσως πριν την επαφή (22%)
  • Λήψη σιλδεναφίλης χωρίς σεξουαλικό ερεθισμό (12%)

Αγωνιστές της ντοπαμίνης

  • Η απομορφίνη (Uprima) διεγείρει τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς στον υποθάλαμο και ειδικότερα στον παρακοιλιακό πυρήνα.
  • Αυτό προκαλεί διέγερση του παρασυμπαθητικού που οδηγεί σε αύξηση ΝΟ και χάλαση λείων μυϊκών ινών.
  • Έτσι επέρχεται διόγκωση και στύση του πέους.

image007

Απομορφίνη (Uprima)

  • Η απομορφίνη είναι ταχείας δράσης και αποτελεσματική στην αποκατάσταση της στυτικής λειτουργίας.
  • Στο πλάσμα ανιχνεύεται στα 10 λεπτά και προκαλεί κλινική απάντηση (στύση) σε 18 λεπτά.
  • Η επιτυχία της κυμαίνεται από 45% για την δόση των 2mg (έναντι 35% placebo) μέχρι 50% για τη δόση των 3mg (έναντι 30% placebo)
  • Είναι γενικά καλώς ανεκτή. Οι συχνότερα ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία, κεφαλαλγία και ζάλη.
  • Διατίθεται σε υπογλώσσια μορφή.
  • Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 2mg που αυξάνεται στα 3mg για καλύτερη κλινική ανταπόκριση όπου απαιτείται.

Υοχιμβίνη

  • Η υοχιμβίνη έχει δραστηριότητα περιφερικού α2 – αδρενεργικού αναστολέα και κεντρική νοραδρενεργική συναγωνιστική δράση.
  • Θεωρείτο παλαιότερα ως αφροδισιακό.
  • Η Αμερικάνικη Ουρολογική Εταιρία το 1996 αποφάνθηκε ότι η υοχιμβίνη δεν είναι αποτελεσματική για την οργανική ΣτΔ.
  • Η αποτελεσματικότητά της δεν είναι συγκρίσιμη με αυτήν των PDE-5.
  • Είναι γενικά καλώς ανεκτή αλλά μπορεί να προκαλέσει άγχος, ναυτία και τρόμο.
  • Δεν υπάρχει συνιστώμενη δόση

Τι είναι το Levitra;

Εκλεκτικότητα και Ισχύς Γιατί;    Levitra: ο πιο ισχυρός PDE5 αναστολέας

Ένα φάρμακο προκειμένου να είναι αποτελεσματικό και ασφαλές για τη θεραπεία της ΣΔ πρέπει να έχει:

  • Mέγιστη ισχύ για την αναστολή της PDE-5
  • Eλάχιστη ανασταλτική ισχύ ως προς τις άλλες PDE    Το Levitra είναι 10 φορές πιο ισχυρό από την σιλντεναφίλη ως προς την αναστολή της PDE5
  • IC50= η συγκέντρωση ενός αναστολέα που απαιτείται για να μειωθεί η δράση του PDE κατά 50%
  • Όσο χαμηλότερη IC50 τόσο ισχυρότερος αναστολέας

Levitra: αναστέλλει εκλεκτικά την PDE5

image008

  • Το Levitra σε σύγκριση με την σιλντεναφίλη έχει μικρότερη ανασταλτική δράση επί της PDE6.
  • Το Levitra σε σύγκριση με την σιλντεναφίλη και την ταδαλαφίλη έχει μικρότερη ανασταλτική δράση επί της PDE11

Levitra:Αποτελεσματικότητα στο γενικό πληθυσμό    …από την πρώτη φορά

  • Επιτυχής κολπική διείσδυση (SEP2): 9/10
  • Διατήρηση στύσης (SEP3): 8/10
  • Σημαντική βελτίωση της στύσης (GAQ):9/10
  • Φυσιολογική στυτική λειτουργία: 7/10

7 στους 10 άνδρες που έβαλαν Levitra 20mg είχαν επιτυχή κολπική διείσδυση από την πρώτη φορά

PDE5 αναστολείς Αποτελεσματικότητα σε διαβητικούς

Σύγκριση της ερώτησης συνολικής εκτίμησης (GAQ)

PDE5 αναστολείς Αποτελεσματικότητα σε ριζική προστατεκτομή

Σύγκριση της ερώτησης συνολικής εκτίμησης (GAQ)

PROVEN: Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Non-responders

Αποτελέσματα – PROVEN

Το Levitra έδωσε στατιστικά και κλινικά σημαντικά αποτελέσματα σε σύγκριση με το placebo

  • Αύξησε του Δείκτη Στυτικής Λειτουργίας κατά 8 βαθμούς (placebo:1)
  • Διπλασίασε την ικανότητα διείσδυσης (Levitra:62%, placebo:30%)
  • Τετραπλασίασε την ικανότητα ολοκλήρωσης της επαφής (Levitra:46%, placebo:11%)
  • Τετραπλασίασε το ποσοστό ασθενών που ανέφεραν βελτίωση της στύσης τους (Levitra:62%, placebo:15%)

image009

Levitra:Έναρξη Δράσης    Το Levitra είναι αξιόπιστο

Χρόνος από τη λήψη ώστε να επιτευχθεί στύση ικανή για επιτυχή ολοκλήρωση (SEP3)

image010

Το Levitra επαναφέρει τη στυτική λειτουργία στα φυσιολογικά επίπεδα

To Levitra είναι ασφαλές    

Το Levitra είναι ασφαλές και καλά ανεκτό

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (όταν συμβαίνουν) είναι παροδικές και ήπιας-μέτριας βαρύτητας.

Οι πιο συνήθεις είναι:

  • Πονοκέφαλος
  • Εξάψεις
  • Ρινίτιδα
  • Δυσπεψία

To Levitra εν συντομία    ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

  • Γρήγορη έναρξη δράσης
  • Υψηλά ποσοστά επιτυχίας, τα οποία ξεκινούν έως και 15 λεπτά μετά τη χορήγηση:
  • Υψηλά ποσοστά επιτυχίας από την πρώτη φορά
  • Αξιόπιστο αποτέλεσμα
  • Η αποτελεσματικότητα διατηρείται ακόμα και μετά από 2 έτη
  • Έχει αποτέλεσμα ακόμα και στους μη ανταποκρινόμενους στη σιλντεναφίλη ασθενείς
  • Έχει αποτέλεσμα στους ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη ή με ριζική προστατεκτομή 5,6
  • Ο πιο ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας της PDE57
  • Οι αναστολείς της PDE-5 είναι η θεραπευτική αγωγή που προτιμούν οι ασθενείς με στυτική διαταραχή.
  • Σήμερα αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής.
  • Για την δράση τους απαιτείται σεξουαλικό ερέθισμα.
  • Όλοι οι αναστολείς της PDE-5 είναι αποτελεσματικοί με πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα ανάλογα με τις ανάγκες του αρρώστου στον οποίον απευθύνονται.
  • Η θεραπευτικές αγωγές στην στυτική δυσλειτουργία δεν εξαντλούνται με την χορήγηση αναστολέων της PDE-5.
  • Η χορήγηση αγγειοδιασταλτικών ουσιών με τις ενδοπεικές ενέσεις και η χειρουργική αντιμετώπιση είναι λύσεις με άριστο αποτέλεσμα στους ασθενείς με μεγάλες βλάβες και χωρίς αποτέλεσμα στους αναστολείς της PDE-5.